要旨

不育症には数多くの治療が提案されてきたが、その多くはランダム化比較試験で生児を増やさなかった。免疫療法もプロゲステロン（出血を伴わない反復流産では69.0%対66.0%）も差はなく、ステロイドは生児を増やさないまま早産を大きく増やした（62%対12%、Laskin 1997）。流産率を大きく下げる着床前遺伝学的検査（PGT-SR）でさえ、最終的に児を得る累積生児は変わらず（60%対68%、Li 2022）、長く有効と信じられてきた子宮中隔の手術も、初のランダム化比較試験では生児を改善しなかった（31%対35%、Rikken 2021）。連載全体を貫くのは、三つの見分け――それは流産の原因か、治療で生児が増えるか、変わるのは代理指標か真の指標か。これを最後まで満たすのは、実質的にAPSだけだった。検査も治療も、最後はたった一つの問いに収束する――累積生児（最終的に児を得る確率）が増えるか。

本論の要点

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本稿の要点

  1. 提案されてきた治療の多くはRCTで生児を増やさなかった。免疫療法（夫リンパ球免疫オッズ比1.23ほか全CIが1をまたぐ）、プロゲステロン（出血なし反復流産で69.0%対66.0%・中等度の確実性）――ESHRE・提言2025とも非推奨。
  2. 増やさないどころか害もあった。自己抗体陽性の反復流産へのプレドニゾロン＋アスピリンは生児を増やさず（65%対56%・有意差なし）、早産を大きく増やした（62%対12%、Laskin 1997）。
  3. 代理指標の罠。PGT-SRは流産率を大きく下げる（24%対65.3%）が、累積生児は変わらない（60%対68%、Li 2022）――喪失の時期が前倒しになるだけ（流産を避ける価値自体は否定されない）。
  4. 観察研究の利益がRCTで再現しないことも。子宮中隔の手術は初のRCTで生児を改善せず（31%対35%、Rikken 2021）、子宮穿孔（2.6%）のリスクを伴った。
  5. 連載の統合＝三つの見分け。最後まで満たすのは実質APSだけ。検査は結果が「生児を増やす治療」を変えるときに行い、治療は累積生児で評価する。

図表アーカイブ

図1 効果を期待して重ねられてきた主な介入と、その検証結果。免疫療法もプロゲステロンも、生児への効果は「差なし」の線（オ
図1 効果を期待して重ねられてきた主な介入と、その検証結果。免疫療法もプロゲステロンも、生児への効果は「差なし」の線（オッズ比・リスク比 1.0）をまたぐ。ステロイドは生児を増やさず、早産はむしろ増えた（Laskin 1997）。
図2 夫婦染色体構造異常の不育症における着床前遺伝学的検査（PGT-SR）。流産率は大きく下がるが（24% 対 65.3
図2 夫婦染色体構造異常の不育症における着床前遺伝学的検査（PGT-SR）。流産率は大きく下がるが（24% 対 65.3%）、最終的に児を得る累積生児率は待機と変わらない（60% 対 68%、Li 2022）。流産率（代理指標）は下がっても、累積生児（真のエンドポイント）は変わらない。

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主要参考文献

  1. Wong LF, Porter TF, Scott JR. Immunotherapy for recurrent miscarriage. Cochrane Database Syst Rev 2014;(10):CD000112. PMID 25331518. DOI 10.1002/14651858.CD000112.pub3.
  2. Yamada H, et al. Intravenous immunoglobulin treatment in women with four or more recurrent pregnancy losses: A double-blind, randomised, placebo-controlled trial. eClinicalMedicine 2022;50:101527. PMID 35795714. DOI 10.1016/j.eclinm.2022.101527.
  3. Haas DM, et al. Progestogen for preventing miscarriage in women with recurrent miscarriage of unclear etiology. Cochrane Database Syst Rev 2025;(6):CD003511. PMID 40497447. DOI 10.1002/14651858.CD003511.pub6.
  4. Laskin CA, et al. Prednisone and aspirin in women with autoantibodies and unexplained recurrent fetal loss. N Engl J Med 1997;337(3):148-153. PMID 9219700. DOI 10.1056/NEJM199707173370302.
  5. Li S, et al. Systematic review of subsequent pregnancy outcomes in couples with parental abnormal chromosomal karyotypes and recurrent pregnancy loss. Fertil Steril 2022;118(5):906-914. PMID 36175209. DOI 10.1016/j.fertnstert.2022.08.008.
  6. Rikken JFW, et al. Septum resection versus expectant management in women with a septate uterus: an international multicentre open-label randomized controlled trial. Hum Reprod 2021;36(5):1260-1267. PMID 33793794. DOI 10.1093/humrep/deab037.
  7. Morita K, et al. Risk Factors and Outcomes of Recurrent Pregnancy Loss in Japan. J Obstet Gynaecol Res 2019;45(10):1997-2006. PMID 31397532. DOI 10.1111/jog.14083.
  8. Morley LC, Simpson N, Tang T. Human chorionic gonadotrophin for preventing miscarriage. Cochrane Database Syst Rev 2013;(1):CD008611. PMID 23440828. DOI 10.1002/14651858.CD008611.pub2.
  9. Scott JR, Pattison N. Human chorionic gonadotrophin for recurrent miscarriage. Cochrane Database Syst Rev 2000;(2):CD000101. PMID 10796127.（後に取り下げ・後継 Morley 2013〔CD008611〕に置換）
  10. ESHRE Guideline Group on RPL. ESHRE guideline: recurrent pregnancy loss (2018) / an update in 2022. Hum Reprod Open 2018;2018(2):hoy004（PMID 31486805）; 2023;2023(1):hoad002（PMID 36873081）.
  11. こども家庭庁「不育症管理に関する提言（2025）」
  12. Tanimura K, et al. β2-Glycoprotein I/HLA class II complexes are novel autoantigens in antiphospholipid syndrome. Blood 2015;125(18):2835-2844. PMID 25733579.
  13. Tanimura K, et al. Anti-β2-glycoprotein I/HLA-DR Antibody and Adverse Obstetric Outcomes. Int J Mol Sci 2023;24(13):10958. PMID 37446134.
  14. Tanimura K, et al. Low-dose aspirin and heparin treatment improves pregnancy outcome in recurrent pregnancy loss women with anti-β2GPI/HLA-DR autoantibodies: a prospective, multicenter, observational study. Front Immunol 2024;15:1445852. PMID 39391301.
  15. 改題＝H2「効かないと判明した介入と、実践への統合」→「より積極的な治療と、実践への統合」（第4回 次回予告 db00e6a と一致・先生確定 A 案）。frontmatter thread も同期。
  16. 断罪語を全文一掃→time-aware・非断罪：「無効介入(L123)/退けてきた(L43)/踏み込むべきでない介入(L153,169)/判断を誤らせる・惑わされない(L23,35,85)/異常を消す(L37,165,179)/効かないうえに有害(L33,61)/錯覚(L37,81)/誤認(L89,115,117)/罠(L123)/穏やかな逸脱(L23)」→「よかれと重ねられてきた治療／見かけと結論が食い違う／効果が確かめられなかった／安全だろうという見込みはつねに成り立つとは限らない」等。ステロイドの早産・Laskin の害は事実として保持（断罪語のみ除去）。
  17. プロゲステロンは「出血のない不育症では」限定を維持＝一律無効と書かない（PRISM 一部利益 L59 不変）。
  18. fig1 赤box「無効かつ有害」→「安全とは限らなかった」（62%/12% 等の値は不変・再生成・verify_figures rpl_v5 ✗FAIL0）。内部 codename（fig1_museum/ファイル名）は安定識別子として保持。
  19. **事実(数値/CI/PMID/方向)不変の機械確認＝number-conservation diff 空（全数値保存）＋verify_article rpl_v5 --stage all 全6段 ✓PASS（✗FAIL0）**。
  20. **残＝（全5回完成後の）先生visual＋公開**。