要旨

不育症の精査で見つかる所見のうち、治療で生児が増えると臨床試験で示された原因は、実質的に抗リン脂質抗体症候群（APS）だけである。低用量アスピリンとヘパリンの併用で、流産という代理指標だけでなく、生児という結果そのものが増える。だが第2回が描くのは、その効果の「正体」と「限界」だ。生児を増やしている主体は「血を固まりにくくすること」ではない――産科APSの妊娠喪失は胎盤の血栓ではなく、抗リン脂質抗体によるトロホブラスト（栄養膜細胞）の障害と補体の活性化が主体で、ヘパリンはむしろ抗炎症的に働く。しかも「増える」を裏づけるエビデンスは強くない。確実性はGRADEでLOW、推定はほぼ単一の大規模試験（Bao 2017）に依存する。射程も限られ、早産や胎児発育不全（FGR）は減らせず、約2割は治療下でも届かない。

本論の要点

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本稿の要点

  1. APSは「治療で生児が増える」と無作為化試験で示された実質的に唯一の所見。多くの随伴所見は無治療でも予後が良い。ただし「なぜ増えるか」は別問題。
  2. 効くのは抗凝固作用ではない。主役は胎盤血栓でなく、aPLによるトロホブラスト障害と補体活性化。ヘパリンも「結合の遮断・トロホブラスト保護・補体抑制」という非抗凝固作用で効く（「確立」でなく「示唆」の水準）。
  3. 生児は増える（RR 1.27）が確実性はGRADE LOW。試験の偏りとヘパリン種別の効果量のばらつきが理由で、推定の大部分は単一試験（Bao 2017）に依存。アスピリン単独では増えず、効くのは併用。
  4. ヘパリンの作用は二次的で、しばしば不十分。約2割（高リスクはさらに：PROMISSEでLAC陽性39%／PREGNANTSでtriple-positive 生児30%）が難治。早産・FGRは減らせない。難治例の次の一手は抗凝固でなく抗炎症・補体（HCQ・補体阻害・プラバスタチン）だが、いずれも確証前。

図表アーカイブ

図1 なぜ APS では生児が増え、ほかの不育症では増えないのか。産科 APS では aPL がトロホブラストと補体に作
図1 なぜ APS では生児が増え、ほかの不育症では増えないのか。産科 APS では aPL がトロホブラストと補体に作用し、ヘパリンとアスピリンがその層（着床・補体・炎症）に部分的に届くため、生児が増える。一方、APS でない不育症（原因不明・遺伝性血栓性素因）では、胎盤を傷つける自己抗体がなく、抗凝固が抑えるべき胎盤血栓という前提も弱いため、生児は変わらない（詳細は第4回）。
図2 ヘパリン＋アスピリン併用の効果（Hamulyák 2020 Cochrane）。生児は増え（RR 1.27）、流産
図2 ヘパリン＋アスピリン併用の効果（Hamulyák 2020 Cochrane）。生児は増え（RR 1.27）、流産は減る（RR 0.48）。ただし効果はヘパリンの種類でばらつき、アスピリン単独はプラセボを上回らない。確実性は GRADE LOW。

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主要参考文献

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